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曹操统一北方之后，很快发起了夺取荆州的战争，这时的荆州牧是刘表的儿子刘琮，刘琮自知难以抵挡，很快投降。
先主实力有限，做了一些抵抗之后，再次踏上逃亡之路。
曹操视先主为一生的劲敌，此次为了杀他，派出轻骑连续追赶一天一夜。
紧要关头，诸葛亮当机立断，自告奋勇前往江东向吴主孙权求援。
当时孙权率军驻扎在柴桑（今江西省九江市），诸葛亮见到孙权，没有直接请求支援，而是说：“曹操兵多将广，难以抵挡，孙将军不如早点投降。”
孙权反问诸葛亮，既然曹操这么强，刘备为什么不投降？诸葛亮说：“刘皇叔是汉室之后，又是天下闻名的英雄，怎么能投降汉贼呢？”
孙权年轻气盛，不甘心轻易投降，但对曹操的军事实力有所顾忌。
诸葛亮分析说：“曹军远道而来，军队疲惫，又加上不习水战，人心不服，早已是强弩之末，刘皇叔虽然战败，但还有水军两万余人。”
孙权终于下定决心与先主结为联盟，抵抗曹军，最终刘孙联军取得赤壁之战的胜利。
曹操败退后，先主趁机占领荆州。
随后，诸葛亮辅助先主夺取益州，天下三分的战略得到初步实现。
这时，东吴率军偷袭荆州，杀死守将关羽，先主大怒，不顾诸葛亮等人的反对，执意发动对东吴的战争，结果大败，仓皇逃回白帝城，一病不起。
临死前，先主向诸葛亮托孤，说：“你的才能足以安定国家，成就一番大事。
如果我的儿子刘禅可以辅佐，就辅佐他；如果不能，你可以取而代之。”
诸葛亮流着泪说：“臣必定竭尽全力辅佐少主，以忠贞的节气报效，直到死为止。”
此后，诸葛亮以丞相的身份拥立刘禅称帝，总揽朝政。
当时，蜀国只有一州之地，同时和吴国、魏国有矛盾，内部人心不稳，叛乱时有发生。
诸葛亮对外主动调整策略，恢复吴蜀联盟，避免了两面受敌；对内严明法纪，积极恢复生产，致力于缓解内部矛盾。
一系列措施实施后，有效稳固了蜀国的统治，经济、军事实力都得到恢复。
经过几年的经营，诸葛亮为了实现复兴汉室的目标，先后五次北伐曹魏，虽然取得了一定战果，但未能撼动曹魏的根基，以失败告终。
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