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此后，亚历山大及其军队并没有停止东进的脚步，关于继续东进的目的，历史上存在不同的看法。
有人认为这样做完全出于亚历山大个人的原因，那就是想把他的世界扩展到已知世界的边缘。
一位亚历山大的研究者引用法国诗人兰波的诗句来说明亚历山大的这种野心：“我要成为一位诗人，我要成为一个先知……我要探寻那未知的世界。”
[25]不过，从此后亚历山大的所作所为，尤其是对这些被征服地区的统治策略上的种种表现和变化可以看出，进一步东征的目的与其说是出于探索未知的愿望，不如说是出于建立帝国的统治需要。
亚历山大清楚地认识到，“一直以来，对阿契美尼徳王朝统一的威胁并非来自西方，而是来自中亚的荒原”
[26]。
就在大流士死后，亚历山大开始在一些场合穿着波斯式样的衣服，使用一些波斯的礼仪，任命波斯人担任一些重要的官职。
亚历山大的这些做法开始遭到了手下的强烈排斥和不满。
在一次醉酒之后，一直跟随其左右的老部下克雷塔斯因为嘲笑亚历山大是阿蒙之子而不是腓力之子时，被亚历山大杀死。
之后，他又深感后悔，三天没有进食[27]。
公元前329年冬天，在跨越兴都库什山脉进入巴克特里亚寻找贝苏斯之前，亚历山大在帕罗波米萨德建立了靠近高加索的亚历山大里亚城。
据普鲁塔克记载，此后在两河地区建立的以亚历山大命名的新城达到70多座。
出于为大流士复仇的目的而打败了斯基台人之后，亚历山大带头娶了粟特王的公主罗克姗娜为妻，这一行动进一步加剧了与马其顿人的紧张关系。
亚历山大并没有把这些不满放在眼里，他以马其顿的方式训练波斯人，并把波斯骑兵引入马其顿军队。
从公元前330年到公元前327年，亚历山大在波斯东北部的蛮荒地区展开了一系列艰苦的征伐。
公元前327年，他率领9万大军进入阿富汗、巴基斯坦交界的高山地区。
之后向印度河进军，是年夏天达到印度河支流五河流域，他在这里遇到了可怕的抵抗。
同时，亚历山大惊讶地发现在他认为的世界尽头比斯河的前面还有一大片土地，而军队也不愿意再前进了，经过多次请求，亚历山大终于答应了将士们班师回朝的要求。
但他并没有原路返回，而是南下印度河三角洲分海陆两路返回了巴比伦。
据统计，亚历山大东征行程共计35420千米[28]。
为实现民族融合，亚历山大倡导马其顿人和波斯上层社会联姻，他自己娶了蛮族公主为妻。
在苏萨停留期间，亚历山大娶了大流士的女儿巴西妮为妻，并命令手下的80多名官员娶了波斯妻子（亚历山大死后，她们中的大多数都被抛弃了），并主持了一次大型婚礼，一万多名马其顿士兵娶了亚洲妇女为妻[29]。
这项政策再次激发了马其顿人蓄积已久的不满情绪，而亚历山大“在那时变得脾气暴躁，亚历山大对东方人的顺从使他比以前在马其顿人中更不受欢迎”
[30]。
公元前324年被解散遣送回家的老兵发动了兵变，亚历山大于是宣布解散全部军队，直到这些老兵请求原谅才平息了这场风波。
虽然在亚历山大的努力下，不和谐的气氛最终得以化解，波斯人和马其顿人之间建立起信任与和谐，但这一切似乎都是暂时的。
公元前323年春天，亚历山大在巴比伦接见了来自地中海各地的大使。
接着，他开始筹划征服阿拉伯半岛的军事行动，但一场突如其来的热病却夺去了他的生命，他于公元前323年6月13日离开了人世，年仅32岁。
亚历山大的统治政策经过了亚历山大长达10年的东征，马其顿从一个小王国发展成为一个地跨欧亚非三洲的大帝国。
为了对这样一个幅员极为辽阔、靠武力征服而形成的军事帝国实行有效的统治，亚历山大制定出一系列的统治政策和措施。
第一，由于大部分被征服地区实行君主专制统治，为适应统治的需要，亚历山大大力改造马其顿传统的君主制度，使之向高度集权的君主专制政体转变。
为达到这样的目标，他一方面加强被征服地区固有的王权神化观念，另一方面广泛采纳波斯的宫廷礼仪。
第二，在接管波斯帝国原有的行政制度和官僚体系的基础上，建立起马其顿人和波斯人联合执政的制度，在确保马其顿人的统治地位的前提下，尽力吸纳被征服地区的上层贵族参与政事，扩大统治的基础，在地方上则实行行省制度，派马其顿人担任总督进行管理。
第三，为了获得为被征服地区下层社会所认可的统治依据，亚历山大采取宗教和文化宽容政策，保留当地原有的崇拜系统和风俗习惯。
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