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再东向沿地中海东北角而到达二百年来波斯王所占领的土地。
亚历山大在此地横行了十年（公元前333年—公元前323年）。
当亚历山大的军队走到伊苏斯（Issus）湾时遇到了波斯王大流士三世亲统的大军，这是波斯人的最后一道防线。
亚历山大又大败波斯人（公元前333年）。
大流士三世的军队大溃，直待渡过幼发拉底河惊魂方定。
波斯王于是遣使求和，愿割幼发拉底河以西的地方给希腊人。
亚历山大的近臣劝他接受和议，但是他当时已起了一种征服世界的野心，所以不愿讲和，仍旧率军前进。
为防止波斯海军袭击起见，他故意沿地中海岸南下，一路征服腓尼基诸城市，再向西南征服久属波斯版图的埃及。
波斯海军既已失去停泊的海口，不能再和本国交通，所以不久就溃散了。
【亚历山大成为东方的主人】亚历山大既然没有了后顾之忧，于是从埃及回到亚洲，向东渡过底格里斯河，于公元前330年在阿贝拉（Arbela）再败波斯军。
波斯军乃大溃，不能再战。
亚历山大于是直入巴比伦城，住在波斯王的冬宫中。
从公元前330年到公元前324年间，亚历山大的军队再向北而进，渡过中亚的乌浒河（Oxus）和药杀河[1]（Jaxartes），更南向渡过印度河直进恒河流域。
行军至此，士兵多不堪困惫，乃不得已西归。
归途经过荒野的沙漠，饥渴交迫，士兵死的很多。
到公元前323年，亚历山大才回到巴比伦城。
【亚历山大西征的计划】同时亚历山大有征服地中海西部的计划。
他想造战船千艘以便征服意大利、西西里和迦太基各地；又想沿非洲北岸用巨款筑造一条大道，以便军队可由埃及经过迦太基直达大西洋海岸。
古代东方各国国王多以神祇的子孙自命，亚历山大此时亦模仿他们，暗使埃及祭司称他为埃及神阿蒙（Amon）的儿子。
他又效仿东方的习惯，凡臣下见他必伏地以口吻他的足，并正式通令希腊各城市此后应奉他为神。
这是欧洲君主专制和君权神授两种制度最早的实例。
【亚历山大去世和他的帝国分裂】公元前323年，亚历山大正预备南征阿拉伯，为日后远征西部地中海做准备，忽然因酒色过度而染病去世，年仅三十三岁，在位凡十三年，世人称他为“大帝”
，他当之无愧。
世界史上的天才能在短期内做出这样伟大的事业，除中国的秦始皇外，确实很少。
自从他去世以后，他的大帝国就内乱了三十年。
最后欧、亚、非三洲的领土各自分裂为鼎足三分的局面。
【希腊的衰落】欧洲方面的马其顿和希腊两地，此后属于亚历山大的大将安提哥那（Antigonus）的孙子。
但是此时的希腊已经不是地中海商业上的领袖了。
原来自从亚历山大东征之后，希腊的商人纷纷渡海到波斯一带去经商，因此不但希腊的人口大大减少，就是商业的中心亦逐渐转移到非洲的亚历山大和亚洲的安条克（Antioch）诸城了。
希腊的商业既衰，就再也没有维持海陆军的财力，国势因此大衰而不能自保。
他们此时虽然开始组织同盟想摆脱马其顿的束缚，但是事实上已不可能，不过希腊的文化仍旧继续发展了下去，而且传播很广，所以通常称此后三百年间的西方史为希腊文化的广播时代。
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