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因此，他和高拱之间经常发生磨擦争斗。
到了穆宗驾崩和万历皇帝登基这段时期，双方的争斗达到了白热化的程度，无不绞尽脑汁想利用改朝换代的机会将对方置于死地。
正在这剑拔弩张之时，高拱最先瞅准了一个机会。
就在万历皇帝登基的那天，百官齐集金銮殿朝贺。
不知是冯保为穆宗的遗诏得以顺利传示而感到高兴，还是出于其它的考虑，他竟立在御座之侧，怡然自得地看着众臣僚。
这种间接地接受百官跪拜的举动，使得举朝哗然，惊愤不已。
更出人意料的是，礼毕之后，冯保即奉旨督领东厂事务。
这个变更，使高拱顿时感到自己面临的巨大威胁。
因为谁都知道，这个号称东厂的专向皇帝一人负责的特务组织，是什么事都干得出来的，谁都无法保证自己不会落入这帮杀人不眨眼的特务的魔掌之中。
而冯保在最想收拾的臣僚中，第一个当然是高拱。
处于巨大威胁之中的高拱，自然不能坐以待毙，退朝后，他立即发动全体言官（给事中、御史），依仗人多势众，猛烈参劾冯保矫诏等罪行，以达到先发制人的目的。
高拱认为，仅此一条，就可以置冯保于死地。
但是，素来骄傲自大的高拱却错误地估计了形势，也低估了冯保的能量。
他万万没有料到冯保在将这些奏章全部扣匿的同时，又跑到张居正跟前求计。
张居正的性格恰好与高拱相反，他精于谋略，城府极深，对于高拱的高傲独断，专横跋扈，从不把别人放在眼里的作法自然是深恶痛绝，心中早有除掉高拱的打算。
只是时机尚未成熟，也就未有半点流露，他在默默地等待时机。
现在，时机终于到来了。
作为英雄，首先要善于抓住时机，否则，便不再是英雄。
当冯保怀着惊恐而又冷酷的表情前来求计时，张居正深知双方的决战已不可避免，既然战刀已经出鞘，就很难不带血而还。
既然争夺和拼杀的目的都是为了自己的权势，那么此时的张居正也就顾不得其它了。
于是，他顺水推舟，以政治家出色的才能，为冯保献出奇计。
他知道，只要此计成功，高拱必败无疑。
冯保按照授意，急忙赶到万历的生母李太后、也就是刚加封不久的慈圣皇太后和万历的养母仁圣皇太后宫中，磕头不绝，声泪俱下，添油加醋地将高拱在穆宗驾崩时所说的“十岁太子如何治天下”
一句，纂改成“高拱斥太子为十岁孩子，如何做人主”
，并谎称高拱要废掉万历，准备拥立周王做皇帝……万历皇帝的母亲虽是太后，其实只有30多岁，对政治角逐的洞察力自然不够敏锐，况且她早已风闻高拱其人专横跋扈，在朝廷唯我独尊，有时连太后和皇上也不放在眼里。
终于，在冯保一番入情入理的表演后太后震怒了，她决心惩治这位声名显赫的首辅大人。
而在这场政治较量中，小皇帝万历也站在了冯保一边。
当万历还是皇太子的时候，冯保就日夜伴随着他，提携掖抱，悉心照料，几乎形影不离。
因此，小皇帝万历曾亲切地称他为“大伴”
或“冯伴伴”
，并视为心腹。
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