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疏没有得到允可，万历皇帝毫不犹豫地降旨挽留：“卿受遗先帝，为朕元辅，忠勤匪懈，勋绩日隆。
朕垂拱受成，依毗正切，岂得一日离朕！
如何遽以归改乞休为请，使朕恻然不宁。
卿宜思先帝叮咛顾托之意，以社稷为重，永图襄赞，用慰朕怀，慎无再辞。”
面对皇帝的挽留，张居正并不罢休，于是，两天后，他再次上疏以示“乞休”
。
而面对张居正的坚决态度，万历皇帝有些踌躇了，在两难之际，他只得向皇太后请示。
意想不到的是，皇太后挽留张居正的态度比万历还要坚决：“待辅尔到三十岁，那时再作商量。”
万历提笔写了一道手谕，把慈圣皇太后的慈谕原原本本地告诉张居正。
事情到了此时，张居正除了感激涕零地称颂皇恩浩**外，还有什么理由再提及“乞休”
？
当然，无论是皇帝还是皇太后，他们不可能站在张居正的角度上去观察判断问题，君臣的差异和不同必然造成相互之间感情的隔膜与各自利益上的无法真正沟通和平等。
事实上，无论张居正怎样地位极人臣，权倾朝野，但他毕竟是主子家的一个工具，当这个主子尚需要这个工具以达到自己的目的时，作为工具自身是无法退出把握着它的那副手掌的。
而此时的张居正却产生了一种忧虑，他深知这个工具在蓦然夭折之后是怎样的一种场面和结局。
他在给自己的亲家、刑部尚书王之浩的信中，将这种如临深渊的心境明确地表露了出来：“弟德薄享厚，日夕栗栗，惧颠跻之遄及耳。
顷者乞归，实揣分虞危，万非得已。
且欲因而启主上以新政，期君臣于有终。
乃不克如愿，而委任愈笃，负载愈重，孱弱之躯终不知所锐驾矣。
奈何！
奈何！”
张居正书法
锦衣卫印。
明代锦衣卫原为护卫皇宫的亲军，明中叶后与东西厂并列，成为可直接取旨行事，专司监察的特务机构。
位于江陵的张居正墓前石碑
长期的重负，使张居正身心交瘁，体质日趋衰弱，而无形的恐惧与忧患又加快了他生命的衰竭，直到一病不起。
在这种情况下，张居正只得再次要求致仕，但这个要求仍然没能得到允许，万历只命他在家中安心调理。
因为张居正把持朝政已久，内阁的其他辅臣对重要的朝政大事不敢裁决，故每天还有十几本甚至几十本奏章源源不断地送上门来，张居正只得强打精神在病榻上批阅。
到了六月初一日，张居正的身体更加虚弱，整个肌体羸疲，仅存皮骨，起卧翻身都需要别人帮扶，万般无奈中，再次上疏“乞休”
。
当张居正发病时，万历对其病情就表现出特别的关心，除了召名医、赏金银、赐珍食之外，甚至为此落泪而吃不下饭。
而这次万历接到这最后一本奏章后，在悲痛一番外，仍下诏慰留。
诏旨极为亲切感人：“朕久不见卿，朝夕殊念……惕然不宁。
仍准给假调理。”
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