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大流士听信一部分波斯贵族的蛊惑，率军到达叙利亚北部的索契。
这里平原广阔，有利于骑兵的活动，又是亚历山大进入叙利亚的必经之地，是较为理想的决战地点。
亚历山大自戈尔狄翁出发，先向西攻击索利及其山区部落，接着向东进军，进入伊苏斯。
这里地势狭窄，一面濒海，一面靠山，亚历山大的目的可能是想利用地形消除大流士人数的优势。
大流士竟然上钩。
他在索契等了几天，不见亚历山大的动静，率军北进，绕到亚历山大背后，占领了伊苏斯，切断了亚历山大军队与奇利奇亚的联系。
亚历山大几乎不敢相信大流士会到他选定的战场与他决战，所以派人哨探一番，证实大流士确已到达伊索斯后，才掉头北上，晚上在一个山头上安营，准备第二天决战。
波斯军队以骑兵居右，雇佣兵居中，波斯军队居左，沿山列阵。
马其顿军队清晨出发，在步兵方阵的两翼，配有骑兵，亚历山大本人率马其顿骑兵居于右翼，率先发起攻击。
由于骑兵行动较快，马其顿的步兵方阵未能及时跟上，以致骑兵与步兵方阵之间出现缺口，亚历山大的骑兵虽打退了波斯的左翼，但波斯中央的雇佣兵乘势攻入马其顿骑兵与步兵之间的缺口，从侧面进攻步兵。
在海边，波斯人右翼的骑兵打败了马其顿左翼的色萨利骑兵，使马其顿军队陷入十分危险的境地。
亚历山大率领骑兵奋勇冲杀，直逼大流士的战车。
波斯步兵在马其顿重装兵的攻击下逐渐后撤，国王大流士开始尚能坚持，但当马其顿军队攻到他的战车前时，他只得撤退，开始是坐在战车上，后因地形不利抛弃战车而改乘马匹逃走。
亚历山大转头援救中央的步兵方阵，迫使波斯撤退。
伊苏斯战役中的亚历山大和大流士
由于地形狭窄，波斯军队在战斗中并未能充分发挥其数量优势，大量军队未能投入战斗，而在撤退时，士兵们争先恐后，相互推挤、践踏，结果马其顿方面仅损失500人，波斯方面达10万人，后一数字虽不免夸大，但波斯方面伤亡人数肯定远远大于马其顿方面。
伊苏斯一战对波斯的影响是灾难性的，其军队四散奔逃，一部分进入小亚细亚，试图切断亚历山大的后路，但被马其顿军队消灭。
雇佣兵的一部分逃往塞浦路斯，一部分逃往克里特，另一部分逃往埃及。
波斯在爱琴海的水师也土崩瓦解，原归顺波斯的希腊城邦此刻又投奔到马其顿一边，腓尼基人各自返回自己的城市，与亚历山大缔结条约，埃及虽仍留在波斯手中，但居民的不满也日益增加，波斯帝国西部半壁江山因此一战几乎丧失殆尽。
同样严重的，是大流士的妻子、女儿以及大批波斯显贵的妻妾都成了亚历山大的俘虏。
大流士的珍宝也都成了亚历山大的财富，据说其总数达3000塔兰特。
伊苏斯战役后，亚历山大乘胜南下，西顿等腓尼基城市望风而降。
只是在推罗遇到了抵抗。
亚历山大付出巨大代价，历时半年方将推罗攻陷。
马其顿人大发**威，8000人被杀，2000人被处死，幸存者被卖为奴隶，城市被夷平。
腓尼基和巴勒斯坦的其他城市几乎尽数投降。
波斯驻埃及总督马扎凯斯主动与亚历山大接洽，许诺让亚历山大和平进入埃及。
公元前331年初，来历山大率兵进入埃及，接管了波斯所有的文件与财产，成为埃及的新主人。
他有意改变征服者的形象，大体遵守埃及人的宗教习惯，埃及祭司高兴地宣布他为埃及的新主人、上下埃及之王。
公元前330年春，马其顿军队重入亚洲。
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