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大流士这次做了更加周密的准备，动员了更多的军队。
据阿里安，大流士有步兵100万、骑兵40万，但据罗马时代的作家库尔提乌斯记载，大流士仅有20万步兵、45万骑兵。
两个数字都令人生疑，主要是骑兵数字太大。
但无论哪一个数字，都大大超过马其顿军队。
对大流士来说，他的步兵较差，骑兵相对强大，此外波斯方面还拥有200辆刀轮战车。
为避免地形的不利因素，大流士率军北进，在亚述古都尼尼微北部的高加美拉摆开阵势，坐等亚历山大到来。
亚历山大大约在仲夏时节离开腓尼基向东进发，逼近底格里斯河。
波斯方面仍以大流士居中，以王家卫队（可能是不死队）为核心组成中央部分，前配50辆刀轮战车，后面是大队波斯步兵，右翼是美索不达米亚及米底步兵，左翼是巴克特里亚等地的骑兵，同时在该翼还配有100辆刀轮战车。
大流士想利用刀轮战车放出后对方步兵方阵露出的空档，以骑兵楔入，打垮马其顿军队。
可是亚历山大当天并未进攻，他下令军队就地歇息，波斯国王大流士因害怕马其顿人袭击，让他的士兵全副武装地站了一夜。
阿里安评价说，正是这一败着糟蹋了波斯军队：波斯人全副武装，平白站了一夜，既不能休息，又时刻担心对方的袭击，疲劳与恐惧拖垮了波斯军队的士气。
[5]
拂晓之际，亚历山大率军出发，马其顿步兵仍是方阵的核心，右翼是亚历山大率领的马其顿骑兵，左翼是希腊各邦的步兵以及部分骑兵。
亚历山大深知地形与实力于自己不利，决心以灵活的方阵应付来自各个方面的攻击。
当亚历山大看到对方的左翼远远延伸到自己右翼的侧后时，他移向右翼。
波斯方面本想做相应的调整，但他们的方阵纵深太大，未能如愿。
马其顿方阵以右翼为前导向前推进，其左翼不可避免地面对波斯右翼强大的压力。
两军接近时，波斯左翼的骑兵率先发起了攻击，亚历山大右边的雇佣兵与波斯巴克特里亚总督比索斯率领的骑兵交手，大流士放出了他的刀轮战车。
由于亚历山大事先已做了部署，轻装兵、弓箭手有效地防止了刀轮战车的攻击，未被截获的几辆战车也没有造成任何伤亡。
在左翼，波斯骑兵与刀轮战车的协同攻击给马其顿人以巨大压力，部分骑兵甚至冲入马其顿人大营，抢掠辎重。
在右翼，亚历山大利用波斯左翼出动留下的空档，率领王家骑兵楔入波斯方阵之中，向波斯中央的步兵发起猛烈冲击，不断地扩大缺口。
大流士见到自己周围的士兵陷入混乱，尤其是在亚历山大已攻到他面前时，重演伊苏斯的故技，弃阵而逃，比索斯等人一见，也纷纷撤退。
马其顿方阵转而攻击波斯孤立的右翼，帕尔麦尼翁也乘势组织反攻，波斯军队得知大流士已逃，无心坚守，弃阵而去。
亚历山大再次取得大胜。
高加美拉一战，波斯方面虽然失败，但其大部分骑兵迅速撤退，中央步兵大部分逃走，损失显然不像古典作家的记载那么夸张。
但经此一战，波斯军队士气低落，纷纷投降，大流士也无心再战，一路经扎格罗斯山逃往米底，不久又与比索斯的巴克特里亚骑兵汇合，继续逃亡。
须知波斯帝国是一个缺乏内部联系的军事和行政联合体，帝国的维系，很大程度上系于波斯大王个人及其军队。
如今波斯大王两战皆墨，自愿逃亡，他的总督们也无意再战，波斯帝国的瓦解至此成不可阻挡之势。
驻守巴比伦的大将马盖乌斯战后与亚历山大开始谈判，在马其顿大军到达后，未经战斗便投降了。
巴比伦人立刻宣布授予亚历山大巴比伦王权，祭司们则宣布亚历山大为其主神马都克之子。
波斯驻苏撒总督像他的巴比伦同行一样，不战而降。
同年冬天或次年春天，波斯波利斯效仿了苏撒。
巴比伦尤其是苏撒和波斯波利斯的陷落，表示波斯的抵抗已经基本被摧毁。
大流士一路向东逃窜，不久被其总督比索斯所杀，不过是宣布了一个既成的事实：延续200余年的阿黑门尼德王朝的帝国正式灭亡了。
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