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诸葛亮料定抵挡不住，劝刘备渡过汉江，退守襄阳。
十多万樊城百姓宁死相随，拖家带口，几千辆车携带包裹行李，一路上老幼妇孺哭声不绝。
刘备在船上看见这种情景，心中更加悲恸，哭道：“为我一人，使百姓承受这样的灾难，我还有什么脸面活在世上！”
说完就要投江自尽。
左右侍从急忙抱住他，纷纷痛哭。
有人劝刘备说：“现在应该迅速保住江陵（今湖北省荆州市），我们虽然人数众多，但是军队人少，如果曹军来了，拿什么阻挡？”
刘备不忍心将百姓抛弃，断然拒绝：“想要成就大事，必须以人为本，现在这么多人背井离乡跟着我，我怎么忍心抛下他们！”
急忙下令调拨船只，迅速接应百姓过江，直到全部渡完，他才上马离去。
208年十二月，在诸葛亮的游说下，东吴国主孙权同意与刘备联合。
孙刘联军在赤壁（今湖北省赤壁市）大败曹操，刘备乘胜占领荆州，终于有了自己的一席之地。
按照诸葛亮的战略设想，刘备下一步要占领益州、汉中（今陕西省汉中市）。
在军队入驻蜀地之后，刘备不愿和同宗兄弟益州牧刘璋（zhāng）互相残杀，成功劝降了他。
在此期间，刘备始终厚树恩德，尽用人才。
占领汉中不久，东吴将领吕蒙突袭夺取荆州，擒杀守将关羽。
接着，有传言说汉献帝已死，为宣告汉室不亡，接续正统，刘备这才在成都称帝，国号仍然称“汉”
，史称先主。
就在先主积极筹划，准备为关羽报仇之时，前线传来噩耗——猛将张飞被部下谋杀。
先主年轻时便与关、张情同兄弟，生死与共数十年。
两人身死后，先主坐立难安、痛哭不止，更加急于进攻东吴。
孙权急忙求和，先主断然拒绝。
以诸葛亮为首的众臣，也一致认为应该继续坚持联吴抗曹、北伐中原、兴复汉室的战略。
先主有感于兄弟之情，不顾众臣反对，带领四万军队出征，在夷陵（今湖北省宜都市）和东吴将领陆逊相持，被陆逊一把火将数万精锐烧成灰烬。
先主败退白帝城（今重庆市奉节县境内），病危之际，将蜀国的未来以及儿子刘禅托付给诸葛亮，言辞恳切，诸葛亮哭泣着接受了遗诏。
223年六月，先主病逝，终年六十三岁。
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