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这个国家又被内战撕成了碎片，特别是1341—1347年（所谓“第二次帕列奥列格王朝内战”
）和1352—1357年两次内战，同时还有14世纪70年代初王朝内讧呈现白热化的新时期。
持续伴随这些内战的是外族入侵和移民定居，特别是塞尔维亚人和奥斯曼人，其入侵的规模极大，具有灾难性影响。
拜占庭各地城市在“第二次内战”
期间及以后陷入长期的社会动乱，富人和穷人之间不断爆发流血冲突。
同时，由于拜占庭帝国晚期出现的最后一次宗教争端，社会也被分裂了，这个争端就是“静默派”
（Hesychasm）运动，其结果对哲学和神学思想的进一步发展产生决定性的影响。
最后，大自然本身似乎也在这些年头来添乱，与拜占庭人作对，先后发生多次严重地震，产生灾难性的后果。
普遍的悲惨状况又因为1347年暴发的鼠疫传染病而加剧。
所有这些因素都使得1341—1372年这个时期演变成严重的衰败时期。
这个国家能够苟延残喘挺过14世纪40—50年代真是个奇迹。
随着14世纪岁月的流逝，拜占庭君主的主要目标越来越局限于设法保卫君士坦丁堡、塞萨洛尼基和莫利亚地区这几块领地。
这个时期各种麻烦的核心问题是领导层内部长期的争斗，它严重瓦解帝国政府，为外敌入侵提供了方便。
它本质上是帕列奥列格王朝与坎塔库泽努斯家族之间长期的斗争，大体上分为1341—1347年、1347—1354年和1354—1357年三个阶段。
这个螺旋式的衰变过程始于1341年，安德罗尼卡三世的儿子和继承人约翰五世（JohnⅤ）在其父亲去世时刚刚10岁，因此需要建立一个摄政会议，其成员包括约翰的母亲萨伏伊的安娜（AnnaofSavoy）、坎塔库泽努斯和牧首约翰十四世·卡莱卡斯（JohnⅩⅣ，Kalekas）。
1341年夏天，麻烦出现了，野心勃勃的卡莱卡斯联合海军司令（HighAdmiral）阿莱克修斯·阿波卡库斯（AlexiosApokaukos），说服皇后相信坎塔库泽努斯密谋推翻安娜和幼帝约翰五世，并阴谋建立自己的王朝统治。
同年9月，当坎塔库泽努斯外出到色雷斯期间，卡莱卡斯便宣布自己为摄政王，并发动对坎塔库泽努斯的家人和拥趸的暴力攻击；到10月份，安娜下令解除坎塔库泽努斯的军职。
坎塔库泽努斯声称保护和维系幼帝约翰五世的权力，在季季莫蒂霍接受山呼万岁自立为帝。
从而开启了一直持续到1347年2月2日的“第二次内战”
。
这次内战具有灾难性的后果，因为交战双方都最大限度地使用外国雇佣军。
坎塔库泽努斯雇佣的是塞尔维亚人和土耳其人，而摄政王一方主要依赖土耳其人。
在整个内战期间，坎塔库泽努斯的土耳其雇佣军主要来自阿伊丁酋长乌穆尔。
然而到1345年，他又与奥斯曼苏丹奥尔汗结成紧密联姻，于次年将亲生女狄奥多拉嫁给这位苏丹。
这场战争持续了五年，使色雷斯和马其顿农村遭到彻底的**和破坏。
外国雇佣军经常参与内战，最终各自为捞取自己的扩张利益而战。
在整个危机期间，斯特凡·杜尚直到1355年去世为止，主要利用拜占庭帝国内乱之机，将塞尔维亚国家扩张为微型帝国，其范围包括马其顿大部分地区和希腊北部大片土地。
最终，坎塔库泽努斯于1347年2月初胜利进入君士坦丁堡，与安娜达成和解，根据协议，他和约翰五世将作为共治皇帝一起统治，而后者在未来十年内属于地位更低的共治皇帝。
这种关系在同年5月末得到确定，坎塔库泽努斯的女儿海伦娜（Helena）嫁给安娜的儿子、当时15岁的皇帝。
在这个关键时期，拜占庭帝国遭到彻底损毁，其农业和商业基础被严重瓦解，中央国库空虚，臣民贫困衰弱、精神萎靡。
在此背景下，我们只能推测，开始于1347年夏末的鼠疫肯定产生非常严重的影响，可能与其附近的开罗一样，人们详细记载了这次可怕的鼠疫。
而且，此后鼠疫又在14世纪60年代和15世纪20年代暴发过8次。
约翰六世（坎塔库泽努斯）与其女婿在1347—1354年间的“双人统治”
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